Un avvenimento inaspettato inserì nel 1433 la Madonna di S. Luca nella storia della città e «da quella data non ne fu mai più separata. Tutte le vicende liete o tristi ebbero un'eco nel santuario, facendo l'immagine venerata partecipe della gioia e delle sventure di Bologna». Secondo le cronache dell'epoca, continue piogge, cadute nei mesi di aprile, maggio e giugno, minacciarono di compromettere il raccolto dei campi, con la prospettiva di una lunga carestia, già in parte in atto per le guerre recenti subite.

Graziole Accarisi suggerì agli Anziani di trasferire in città la immagine della Madonna dal Monte della Guardia e di portarla in pubblica processione. La proposta fu approvata dal vescovo beato Nicola Albergati e dal Consiglio degli Anziani, e il 4 luglio i confratelli della compagnia di S. Maria della Morte levarono la sacra effigie dalla chiesa, e sotto il diluviare la portarono in città, fermandola per la notte nella Chiesa di S. Maria di Val di Pietra (attuale chiesa di S. Giuseppe dei Cappuccini). La mattina dopo, domenica, tutta la città per bando degli Anziani si diresse a porta Saragozza per incontrare l'icona. Quando essa giunse alla porta cessò la pioggia e il sole uscì splendido tra le nubi, in un cielo tersissimo, con immenso giubilo dei cittadini. A segno di gratitudine per il grande favore, gli Anziani decretarono che ogni anno, nella prima domenica di luglio, l'immagine fosse trasferita in città, affidandone l'incarico ai confratelli di S. Maria della Morte. Tale consuetudine è rimasta fino al presente, con la variante che nel 1476 fu anticipato il tempo della discesa al sabato avanti l'Ascensione, facendo coincidere il trasporto dell'effigie con le Rogazioni minori. Il prodigio ebbe anche il felice effetto di risvegliare la devozione verso la Madonna di S. Luca e di interessare i Bolognesi circa le sorti, molto tristi, del santuario. Ripresero le offerte e con esse i restauri dell'edificio, che fu tutto rinnovato, e venne consacrato il 1 luglio 1481, sotto il governo del cardinale Francesco Gonzaga.
Fin dalla conclusione della costruzione del portico, ultimato nel 1732, sorsero confraternite, che salivano in pellegrinaggio ogni settimana, nelle prime ore del mattino: i Sabatini, il sabato e i Domenichini, la domenica.
Il compito di sostenere l'Immagine Sacra nei suoi spostamenti spetta alla confraternita dei Domenichini, che ereditò il privilegio di portare la Madonna in città dall'Arciconfraternita di Santa Maria della Morte, quando la loro compagnia fu sciolta. Vestiti di una tunica con cappa, orlata del colore mariano, azzurro, su cui è appuntato uno scudetto con l'immagine della Madonna di San Luca e la conchiglia d'argento, simbolo dei pellegrini che in essa bevono, sostengono sulle loro spalle l'icona della Vergine.
Altri gruppi sono spontaneamente nati in funzione della discesa della Madonna, come le Pie Unioni, che raccoglievano offerte per il soggiorno della Madonna in città.